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牙科树脂系统抗菌及生物活性的研究进展

2019-10-25 16:10  来源:口腔医学
编辑:刘璐 洪丽华 张志民 杨瑶瑶 曲添 阅读量:2493

    由于微创治疗已成为牙科发展新趋势且考虑到美观性,复合树脂材料被广泛使用以替代硬组织。牙菌斑是一类复杂的微生物膜,存在于牙齿和修复材料表面。与传统牙科充填材料相比,复合树脂材料表面更易堆积菌斑生物膜,其中许多细菌参与龋病的发展过程。这一点直接导致了继发龋的发生,修复失败继而损伤牙髓。因此,开发新材料以减少继发龋的发生是非常有必要的。新材料需要具备功能包括:①抑制生物膜粘附;②阻止生物膜生长;③影响生物膜代谢;④调整微生物生态系统。本综述集中阐述了具有抗菌,再矿化和生物膜调节功能的牙科树脂的相关内容,同时说明其进展和局限性。

    1.抗菌复合树脂

    1.1抗菌树脂基质

    1.1.1季铵盐树脂基单体

    Imazato等最初将季铵盐(QAS)作为不释放的抗菌剂,与甲基丙烯酸酯共价结合,得到MDPB树脂基单体。此后,各类季铵树脂基材料被相继报道,包括:甲基丙烯酰氧乙基正十六烷基二甲基溴化铵DMAE-CB、聚乙烯亚胺、二甲氨基十二烷基甲基丙烯酸酯DMADDM、二(2-甲基丙烯酰氧基乙基)二甲基溴化铵、季铵甲基丙烯酸酯基硅酸盐纳米颗粒等。季铵盐(QAS)的抗菌机理主要是通过对细菌的细胞质(内)膜靶向位点的结合,导致细胞质渗漏。

    对于短链QAM,抗菌活性仅仅取决于带正电荷的铵基团和带负电的细菌膜之间的吸引力,这种吸引力对必需离子的平衡(即K+,Na+,Ca2+和Mg2+)、蛋白质活性和细菌DNA产生不利影响。细菌生物膜的代谢活性和酸性随着链长的增加而减弱。链长度为16的二甲基氨基十六烷基甲基丙烯酸酯(DMAHDM)显示出最强的抗菌效力。这是因为长链季铵化合物具有双重杀灭作用:①正电荷;②长链烷基链插入细菌膜导致细菌细胞的破坏,增强了抗菌活性。MDBP等接触性抗菌材料属于被动抗菌,只有细菌附着于树脂材料表面时才能发挥主动防御作用。口腔唾液蛋白对材料表面的粘附可降低接触性抗菌剂的效果。

    1.1.2抗蛋白树脂基单体

    由于口腔内唾液流动,干净的牙科树脂很快覆上一层有选择性吸附作用的蛋白质薄膜。口腔细菌通过这层薄膜附着在树脂和牙齿表面。早期定植细菌于唾液膜上的粘附是生物膜形成的第一步。对于被动抗菌树脂,表面上的获得性薄膜会减少细菌与树脂的接触,从而降低“接触致死”效率。另有报道,唾液蛋白在含纳米银材料上的吸附可降低其抗菌活性,唾液蛋白可以捕获带正电荷的银离子,并作为阻碍银离子释放的屏障。

    根据目前的报道,有两种类型的蛋白质驱避剂:一组是聚乙二醇(PEG),另一组是两性离子聚合物,如聚磺酸甜菜碱(pSBMA)和2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(MPC)。在水中,磷脂将自身定向成双层,其中非极性尾部区域面对双层的内部区域。极性头部区域面向外部并与水相互作用。MPC聚合物中,游离水量极多,但不存在结合水。结合水的存在会引起蛋白质吸附。

    另一方面,认为磷酸胆碱组周围的大量游离水有效地分离蛋白质,从而排斥蛋白质吸附。使用MPC的各种医疗设备已经在美国食品和药物管理局(FDA)的批准下开发和临床使用。MPC作为蛋白趋避剂被共聚在树脂复合物中。新型MPC基树脂复合材料大大降低了蛋白质的吸附和细菌粘附,而不会影响机械性能。将MPC和DMAHDM在树脂中结合使用时,实现了协同效应,从而提高了DMAHDM的接触抑制效力。

    1.2抗菌填料

    1.2.1氯己定(CHX)

    最近,一项于介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)中封装和释放CHX的新方法被开发利用。CHX作为广谱抗菌剂,抗菌活性依赖于其自身浓度。低浓度的CHX会影响膜的完整性,而高浓度会导致细胞质渗漏。当细菌接触CHX时,细胞外膜迅速受损,但这不足以诱导细胞质渗漏。随着浓度变高,CHX通过被动扩散穿过外膜,随后攻击细胞质或内部细胞膜,导致细胞质的渗漏。此外,CHX可以与唾液糖蛋白结合,减少牙齿表面的蛋白质附着,还可与细菌胞外多糖结合,使细菌难以粘附在获得性薄膜上,从而减少生物膜形成并预防龋齿。

    1.2.2银离子(Ag+)

    Ag+具有持久的抗菌效果和良好的生物相容性,对人体细胞毒性低,并且比抗生素引起的细菌耐药性更低。关于Ag+的抗菌机理,有人提出,Ag+可以灭活细菌的重要酶,使细菌DNA失去复制能力,导致细胞死亡。纳米银由于其颗粒尺寸小和表面积大而具有良好的抗菌效果,可以使它们在填料较少的情况下释放更多的Ag+。这样的优势在于材料中银含量低,不会损害材料的颜色和机械性能。

    纳米银最近被纳入牙科树脂中使用,极大地减少了生物膜的生长,而不影响粘结强度和材料的颜色。此外,一项新研究报道了含有Ag+的溶胶-凝胶生物活性玻璃,显示出对大肠杆菌和变异链球菌的抗菌活性。

    1.2.3多离子释放玻璃填料

    基于玻璃离子水门汀中玻璃填料和聚丙烯酸发生酸碱反应释放氟化物的理论,预反应玻璃离聚物(PRG)填料被设计合成。分为完全反应型(F-PRG)和表面反应型(S-PRG)。S-PRG被认为更适合作为填料加入树脂复合材料,因其具有释放和补充氟离子的能力。由于高浓度下释放多种离子,如Sr2+、Na+、BO3-3、Al3+和SiO2-3,预期S-PRG有促进再矿化和抗菌的治疗效果。再矿化是由于释放的氟化物和二氧化硅,含S-PRG填料的树脂洗脱液在矿化剂在中显著增加了磷灰石的形成。

    氟化物可以改善牙釉质和牙本质的耐酸性,通过促进羟基磷灰石向氟磷灰石的转化来实现。同样释放的Sr也可以通过将羟基磷灰石转化为锶磷灰石来增强牙齿的耐酸性。除此之外,关于抗菌性的研究发现,来自S-PRG填料的洗脱液可以抑制变形链球菌的粘附,并且含有SPRG填料的树脂复合材料(BeautifilⅡ)在唾液中也能抑制细菌的粘附。体内研究表明,口内暴露8h后,BeautifilⅡ表面积聚的牙菌斑数量明显减少。虽然S-PRG填料的抗菌机制尚不清楚,但认为多种离子的释放与这种现象有关。

    尽管上述填料具有抗菌作用,但随着时间的推移,抗菌剂的释放会导致削弱机械性能并使材料表面粗糙,也可能会对身体环境产生有害影响。最近一些研究集中于纳米多孔氧化铝。由于氧化铝微粒中存在相互连接的孔结构,使得填料与基质间形成机械互锁而不再需要化学键结合,通过填充不同抗菌剂,将来很有希翼具备生物活性。

    2.抗菌和再矿化组合树脂

    预防和治疗龋病的两个主要策略是抑制口腔生物膜和促进再矿化。这可以通过将抗菌剂与磷酸钙颗粒结合来实现。

    无定形磷酸钙复合物释放钙离子和磷酸根离子以再矿化。然而,含有传统磷酸钙颗粒的复合材料机械性能较弱,不能单独用作填料。NACP(无定形磷酸钙纳米粒子)作为一种新型填料可以实现高水平的钙和磷酸根离子释放,其机械性能不亚于商业复合树脂材料。利用牙菌斑生物膜模型测试掺入NACP的含有5%DMADDM的粘合剂中时,不仅有钙离子和磷酸根离子用于再矿化,而且还具有明显抗菌性可以抑制生物膜酸的产生。联合抗菌从双剂组合配方扩大到3~4种药物组合,以进一步提高树脂的防龋能力。

    Melo等将3种药物并入复合材料中,包括2种抗菌剂(NAg、DMAHDM)和再矿化剂(NACP),以获得比双剂组合更好的防龋效果。在另一项研究中,将4种药剂(MPC、DMAHDM、NAg、NACP)掺入树脂改性的玻璃离子聚合物中。虽然需要进一步研究,但将多种生物活性剂并入树脂中的方法可能对牙科材料具有广泛的适用性以抑制生物膜。

    3.生物活性树脂

    虽然抑制生物膜形成是对抗龋齿的主流方法,但另一种方向旨在将生物膜物种调节为有益的组合,而不是杀死所有细菌。一些研究调查了生物活性物质如何影响生物膜物种的组成。含有3种微生物的生物膜模型显示氟化物/精氨酸可以防止牙周病原体牙龈卟啉单胞菌的过度生长,还可以逆转变形链球菌和血链球菌的比例,这更利于口腔生态健康。对于这种行为的机制,有猜想是由于药物影响了微生物酸性和氧化性的代谢产物而产生的作用。另一项实验研究了含有DMADDM的粘合剂对多物种生物膜模型的抗性效应,生物膜由变异链球菌,戈登链球菌和血链球菌组成。

    变形链球菌的比例在含DMADDM的组中降低,在对照组中增加,并且通过调节DMADDM浓度可以发现生物膜各菌群发展趋势利于口腔健康。口腔菌群的资源有限,竞争机制可能是变形链球菌可以产生抗链球菌素来抑制血链球菌和戈登链球菌,而血链球菌和戈登链球菌可以产生过氧化氢与变形链球菌竞争。尽管这3种物种之间的具体相互作用尚不清楚,关于调节生物膜物种的机制大致如下:①细菌竞争;②抗菌剂导致多物种生物膜的比例变化。通过生物活性树脂调节生物膜以抑制致龋菌群和促进良性菌群是非常可行的。对于生物活性树脂调节生物膜物种如何促进良性菌群和抑制致龋菌群,还需对其机制和功效进行更深入的研究。

    4.表面活性剂

    除了上述结合在抗菌牙科材料外,还有研究报道了关于树脂的表面改性。这些研究的主要框架是,生物表面活性剂作为涂层,由细菌菌株和噬菌体产生,以抑制树脂表面生物膜形成。已经证实了这些材料对生物膜形成的抑制作用;在某些研究中,可观察到生物表面活性剂减少了90%的生物膜。减少生物膜产生的机制是基于噬菌体产生的酶。这些酶能够破坏生物膜的胞外多糖。但是,应该强调的是,生物表面活性剂不能破坏浮游细菌,它们只能抑制某些菌株的生长。此外,噬菌体仅对特定菌株有效,因此,要想得到广谱抗菌效果可能需要结合不同的生物表面活性剂和/或噬菌体。

    5.发展与展望

    将抗菌及生物活性设计加入牙科修复材料中具有非常重要的临床意义,因为口腔细菌生物膜更易在这些树脂基复合材料上积累和生长。本文综述的关于复合树脂材料抗菌性及生物活性的研究策略不断被验证、创新和发展。虽然最佳策略仍未出现,但是关于蛋白趋避剂、再矿化填料、抗菌剂联合应用的方式从理论层面看来,效果可观。但最终仍然需要临床数据或体内试验对材料的应用进行引导,本综述内容可为抗菌复合树脂领域的新一代材料奠定基础。

编辑: 陆美凤

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