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骨保护素在口腔领域的研究进展

2019-11-25 15:11  来源:国际口腔医学杂志
编辑:高鑫 曾融生 阅读量:1559

    骨保护素(osteoprotegerin,OPG)是1997年Simonet等在对大鼠小肠互补DNA(complementary DNA,cDNA)分析测序时偶然发现的一种可溶性分泌型糖蛋白,是肿瘤坏死因子受体超家族的新成员,能够与细胞核因子-κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)竞争性结合来阻断核因子(nuclear factor,NF)-κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK),从而抑制破骨细胞分化、成熟并诱导其凋亡。

    也有研究表明,OPG可以通过调控蛋白酶和蛋白酶抑制因子的表达,直接作用于破骨细胞,影响其生物学行为。骨吸取的研究是口腔医学中的一个重要课题,随着对破骨细胞调节骨吸取机制研究的深入,研究者开始对OPG在口腔骨组织吸取中的作用进行研究。OPG作为骨保护因子,在畸性牙移动、牙周炎、种植体骨结合等口腔科学中的作用日益引起重视,本文就OPG在口腔领域的研究进展进行综述。

    1.OPG在正畸性牙移动中的研究进展

    正畸牙移动是在具有一定强度的持续机械刺激下,由牙骨质、牙龈、牙周膜及牙槽骨的改建完成的,其过程的本质是一种炎症反应。研究者发现,在牙周组织改建过程中存在血管和细胞的变化,并且一些炎症介质、生长因子和神经肽在牙周支撑组织中均有表达。

    Barbieri等研究发现,在给牙齿施加正畸力的早期(24h),加力磨牙组龈沟液中OPG的浓度明显高于对照组,随着加力时间的延长,这种差别逐渐缩小,提示OPG可以作为早期骨改建的生物标记因子。同年,Flórez-Moreno等对正畸患者的唾液进行检测,发现在正畸开始的24~48h,OPG的含量显示出明显的下降趋势。潘克清等的体内研究表明,大鼠正畸牙移动中,加力3d后,OPG在牙周膜的表达逐渐降低,而RANKL和Runt相关转录因子(Runt-related transcription factor,RUNX)2的表达呈现出相反趋势,这提示OPG、RANKL、RUNX2在正畸过程中对牙周组织的改建起到一定的调控作用。

    在口腔医学中,二磷酸盐药物的应用可以很好地抑制牙槽骨吸取。Fernández-González等通过大鼠正畸牙移动实验发现,OPG-Fc较二磷酸盐可以更有效地抑制破骨细胞,从而促进新骨形成、增强正畸支抗。Zheng等的研究揭示,牙髓间充质干细胞可以通过增加OPG的分泌影响破骨细胞活性来阻止牙根内吸取。这些研究表明,龈沟液和唾液OPG的含量均可以作为牙槽骨改建过程的生物标记因子,同时可以在牙移动过程中利用OPG有效抑制破骨细胞活性,从而减少牙根吸取的发生,但过量的OPG同样会导致牙齿移动速率的降低,所以OPG的用法和用量需要经进一步研究来确定。

    2.OPG在牙周炎中的研究进展

    牙周炎是由牙菌斑生物膜引起的牙周组织的感染性疾病,可引发牙齿支撑组织(牙槽骨、牙龈、牙周膜、牙骨质)的炎性破坏。近年来有研究表明,OPG/RANKL/RANK通路在牙周病患者骨吸取过程中起着重要的调控作用,RANKL表达增加会加快牙槽骨的吸取,而OPG表达升高则会抑制这一炎性反应。Tabari等通过分析比较慢性牙周炎患者与牙周健康人的唾液发现,菌斑指数和附着丧失程度与唾液中RANKL浓度和RANKL/OPG比值呈正相关,而两组OPG的浓度差异无统计学意义。

    Oz?aka等却发现,在牙周炎患者的血清或血浆中,RANKL/OPG比值变大是由于OPG分泌的减少。这些与Belibasakis等的研究结论基本一致。Belibasakis等的研究表明,在慢性牙周炎患者的牙龈组织、龈沟液、唾液和血液中,RANKL表达升高,OPG分泌降低,RANKL/OPG比值的增高在吸烟或同时患有糖尿病的慢性牙周炎患者中更为明显,同时这种比值的差异不受是否接受常规牙周治疗影响。

    迄今为止,还没有足够证据将体液中RANKL/OPG比值的变化与牙周炎的临床表现联系在一起,所以该比值并不能作为诊断牙周炎的有效生物指标。Sojod等的研究揭示,过表达RANK的小鼠牙槽骨高度明显降低,小鼠早期就会出现牙龈上皮炎性增生和附着丧失,同时牙本质和牙骨质出现炎性吸取,提示RANKL/RANK/OPG通路的激活是引起牙周炎病理变化和牙根吸取的重要因素之一。潘克清等在建立大鼠牙周炎模型中发现,牙周炎和牙髓血管钙化都会引起牙髓的损伤,当两者并存时,会通过RANKL/RANK/OPG通路加重牙髓组织损伤。

    牙周病在世界范围内均有较高的患病率,因持续牙槽骨吸取导致的牙缺失更为常见。OPG的应用不仅可以有效抑制牙槽骨吸取,还可以通过影响RANKL/RANK/OPG通路减少牙周病伴发病变的发生。

    3.OPG在种植体骨结合中的研究进展

    近年来,口腔种植学蓬勃兴起,显著改善了牙缺失患者的生活质量,然而挑战仍然存在。由于种植体缺少天然牙周的防御屏障,一旦种植体周围发生感染,炎症会迅速扩散,导致支撑骨吸取,骨整合失败。韩劼等分析比较了35例牙缺失患者术中、术后种植体周沟液和相邻天然牙龈沟液中OPG总量的变化情况,发现术后2周时,天然牙龈沟液和种植体周沟液中OPG的含量均有升高,其中种植体周沟液中的OPG升高较为明显且显著高于术后4、6、8、12周的检测水平,提示成骨细胞样细胞的增殖、分化、成骨活性在种植手术后早期即被激发。

    Prati等在对即刻负重与非即刻负重种植体周沟液内生物因子的比较研究中发现,OPG的变化趋势与骨桥蛋白、转化生长因子、甲状旁腺激素等成骨相关因子的变化相一致。这些研究提示种植体周沟液中OPG的含量可以成为指示骨生成或骨结合情况的指标之一。Liu等在建立大鼠种植模型时,实验组每周3次皮下注射10mg·kg-1的OPG,8周后经组织形态学和生物力学分析表明,OPG可以显著加强种植体周围骨结合并且可以有效改善骨小梁的显微结构。

    Kapasa等认为,增加种植体周围OPG表达或提高OPG/RANKL比值可以减小种植失败率,有效控制种植后并发症的发生。RANKL/RANK/OPG通路是调控骨吸取和重建的核心,将OPG用于口腔种植领域,可以通过抑制RANKL与RANK结合,从改变破骨细胞和成骨细胞的生物学功能方面增加成骨和骨结合,同时控制种植术后并发症,从而提高种植成功率。

    4.OPG在牙萌出中的研究进展

    牙囊起源于外胚间充质,既可以发育成牙周组织,又可以通过牙根处成骨和牙冠处骨吸取来调控牙萌出,缺乏牙囊的牙齿不能萌出。阿仑唑奈是临床上有效治疗骨质疏松的药物。Bradschia-Correa等以2.5mg·(kg·d)-1给新生大鼠皮下注射阿仑唑奈,建立大鼠牙萌出障碍模型,分别取注射4、8、14、21和28d的第一磨牙咬合面覆盖的牙槽骨,提取组织中的蛋白质检测OPG的水平,结果发现注射阿仑唑奈4d后,第一磨牙咬合面牙槽骨中OPG的表达较对照组明显升高;随着实验的进行,OPG的表达量逐渐降低,但仍然高于对照组;RANKL的含量始终低于对照组。结果提示在牙萌出障碍的发病机制中,OPG的高表达和RANKL的低表达对牙槽骨的吸取起到一定的调控作用。颅骨锁骨发育不全综合征常伴有乳牙滞留、恒牙发育不全或阻生。

    Dorotheou等通过对此类患者骨内阻生牙牙囊的检测发现,OPG、RANK的mRNA水平显著高于对照组,同时患者牙囊内RANKL/OPG比值明显低于对照组。研究者认为OPG/RANKL/RANK通路是骨改建和骨生成的主要调控通路,该通路的异常调控会导致牙萌出障碍或萌出不全。Sun等取健康青少年第三磨牙牙囊细胞,建立了人牙囊细胞和人外周血单核细胞的共培养体系,发现人牙囊细胞表达的OPG会抑制破骨细胞的分化、成熟,从而影响牙萌出。对OPG影响牙萌出机制的研究提示可以通过基因改变或者OPG抑制剂的应用来治疗牙萌出障碍。

    5.OPG在口腔医学其他领域的研究进展

    deMatos等对比了根尖囊肿、含牙囊肿、滤泡型成釉细胞瘤和牙源性角化囊性瘤瘤体组织中RANKL和OPG表达情况,发现滤泡型成釉细胞瘤中,OPG表达较正常牙囊组织明显降低,而RANKL表达则呈相反趋势,提示RANKL与OPG在成釉细胞瘤引起的骨吸取中起到一定的调控作用,其表达趋势与肿瘤的生物学行为一致。Li等在研究乳牙滞留病因机制时认为,牙周膜干细胞通过Runx2上调RANKL,下调OPG,促进破骨细胞分化,从而加速乳牙牙根吸取。

    刘艺等在第9次全国牙体牙髓病学学术会议上发布了“OPG对出生后小鼠牙齿和颌骨发育的影响”。其研究显示,OPG基因缺失使小鼠早期就出现牙釉质和牙本质矿化程度降低,磨牙牙根和下颌骨骨吸取异常活跃,提示OPG基因在小鼠牙齿和颌骨发育中具有重要作用。OPG通过影响破骨细胞分化和细胞活性,参与牙槽骨的改建、慢性牙周炎造成的牙槽骨吸取、种植体周围骨结合以及牙萌出等过程,但在颌面部肿瘤造成的颌骨吸取和牙发育领域的作用仍需要进一步研究。对于机制的了解有助于临床医生更有效地缩短正畸疗程,减少牙根吸取,治疗牙萌出和牙发育障碍等口腔疾病。

编辑: 陆美凤

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