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口腔扁平苔藓伴发桥本甲状腺炎的发病机制研究进展

2019-10-23 14:10  来源:临床口腔医学杂志
编辑:汤云居 沈雪敏 阅读量:2551

    临床上口腔扁平苔藓(oral lichen planus,OLP)伴发桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis,HT)并不少见,近年来呈明显上升趋势,已引起学者们的高度重视。虽然OLP常与多种甲状腺疾病伴发,但OLP与HT的发病皆与免疫相关,所以OLP与HT的关系得到了更多的关注,二者伴发的机制尚不清楚,本文就该领域的研究作一综述。

    1.细胞凋亡

    细胞凋亡(apoptosis)是一种程序性细胞死亡的生理过程,凋亡过程的紊乱可能与许多疾病的发生有直接或间接的关系,如肿瘤、自身免疫性疾病等。文献证实皮肤角质形成细胞可表达促甲状腺激素受体和甲状腺球蛋白的mRNA,而口腔角质形成细胞又与皮肤类似,所以在OLP的角质形成细胞中很有可能发现HT相关的激素和自身抗体受体或其mRNA。然而,鉴于HT中TPOAb可能比TGAb有更大的致病性,TPOAb可能与未知的角质形成细胞膜抗原蛋白发生反应,从而诱导角质形成细胞凋亡,继而引发OLP,即HT引起OLP发病。因大量文献已经证实Fas/FasL细胞凋亡等途径与HT和OLP发病机制都有密切的关系,所以也无法排除两者同时发生或者OLP先于HT发生的可能。

    2.免疫因素

    2.1Th1/Th2细胞平衡

    根据活化的CD4+T细胞所分泌的细胞因子不同,将其分为辅助性T细胞1(Th1)和辅助性T细胞2(Th2)两种亚型,Th1、Th2细胞由活化后的CD4+T细胞通过不同途径分化而来,在免疫应答中发挥着不同的作用。γ干扰素(IFN-γ)是Th1细胞的特征型细胞因子,白介素-4(IL-4)是Th2细胞的特征型细胞因子。Th1细胞能合成IL-2、IFN-γ等,通过促进细胞毒性T细胞(CTL)、NK细胞及巨噬细胞的活化增殖介导细胞毒效应。Th2细胞主要功能是辅助B细胞增殖,并产生抗体,参与体液免疫应答。

    生理条件下,机体的Th1细胞和Th2细胞间处于动态平衡,两者相互制约可有效进行调节并维持免疫平衡。若Th1/Th2的极化发生偏移,容易诱发病理改变。国外学者对Th1/Th2的比值进行了评价,结果显示IFN-γ、IL-4的水平以及IFN-γ/IL-4的比例在OLP患者的血清和局部病损中较对照组显著升高,表明Th1细胞可能在OLP的Th1/Th2细胞平衡中发挥主导作用。研究表明HT患者的Th1/Th2细胞平衡偏向于Th1,并且自身抗体的产生与此有关。所以在OLP伴发HT的病例中,Th1主导的Th1/Th2细胞平衡可能是两者共存的原因。

    2.2Treg/Th17细胞平衡

    调节性T细胞(T regulatory cell,Treg)是近年来发现的具有免疫抑制功能的T细胞亚群,可通过直接接触和释放细胞因子抑制免疫应答,维持免疫稳态。叉状转录因子蛋白(fork head box protein 3,Foxp3)在Treg细胞的发育及功能表达上起着决定性的作用。有研究发现在OLP病损组织中,Foxp3+T细胞数目增多,由此可反映出OLP患者病损处免疫抑制功能增强。免疫稳态对维持机体的正常新陈代谢十分重要,而Treg在机体免疫稳态的维持中发挥了重要作用。国外学者通过对HT患者进行的研究,提示在HT中Treg有一定的抑制炎性细胞因子作用。

    辅助性T细胞17(T helper cell,Th17)是一种新型辅助T细胞的亚群,特异性转录因子为视黄酸相关的孤儿受体(ROR-γt),可分泌特征性效应分子白介素17(IL-17),该细胞因子可促进炎症反应,并参与自身性免疫疾病和慢性炎症反应的发生发展。有研究表明在OLP病损处中与Th17细胞功能相关因子IL-17高于正常口腔黏膜。提示Th17细胞可能在OLP发展中起促进炎症发生的作用。有研究表明糜烂型OLP患者唾液中IL-17浓度明显高于白纹型OLP和健康人群,并且唾液中IL-17浓度与疾病临床评分呈显著正相关。

    在HT患者外周血中Th17以及IL-17水平均较正常人高。Treg/Th17细胞平衡指在发病机制中,Treg细胞与Th17细胞均参与且相互影响形成平衡的一种概念。有学者通过对Treg细胞与Th17细胞分化情况的研究表明,在诱导自身免疫性疾病的Th17细胞和抑制自身免疫组织损伤的Treg细胞在分化方面存在“二分法”,于是便有了Treg/Th17细胞平衡这样的概念。近期有研究表明Treg/Th17平衡在动物模型和人类自身免疫性或炎性疾病的发展和疾病结局中起着重要作用。

    在OLP的研究中,有国外学者通过测定Foxp3/IL-17的比率,证明了在OLP的发病机理中Treg相比Th17有更加突显的作用,说明在OLP中,免疫系统表现出抑制状态。然而,国内学者在OLP的研究中发现Foxp3/ROR-γt的比率较正常黏膜有显著降低并且与OLP的严重程度呈反比,这也印证了Treg和Th17的作用。虽然国内国外的结果不一,有可能是选取样品的疾病发展阶段不同,早期OLP可能炎性反应明显,而后期OLP就会出现炎性反应被抑制的状态。由此可以看出Treg/Th17平衡在OLP中的讨论很有意义。

    近期在HT的研究中也将Treg/Th17平衡纳入研究范围,实验结果显示Treg/Th17、Foxp3/ROR-γt和TGF-β(转化生长因子-β,Treg细胞分泌的效应细胞因子)/IL-17的比例均较健康对照组低,并且与甲状腺功能的严重程度呈反比。鉴于Treg/Th17平衡在OLP与HT单独发病机理中的作用,推测Treg/Th17平衡在OLP伴发HT也将起重要作用。

    2.3遗传因素

    2.3.1基因多态性

    人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因又称主要组织相溶性复合体(MHC)基因,是第一个被发现与HT发病相关的基因,位于6q21染色体上,HLA结构域包含有多个免疫反应基因,编码人类HLA-Ⅰ~Ⅲ三类抗原,目前研究最多的是HLA-II类抗原在HT的表达。HLAII抗原包括HLA-DR、HLA-DP和HLA-DQ。HLA-DR是T细胞激活的第一信号,主要在APC上表达,其表达程度反映了细胞的抗原提呈能力。国外早期研究发现在普通人群中仅15%~30%有DR3等位基因,携带HLA-DR3等位基因的人发生HT的相对危险度增加3~4倍。

    Carrozzo等发现TNF-α-308A等位基因可能与OLP发展为皮肤变异型扁平苔藓有关,研究组中所有的OLP患者不止一个同时存在HLA-DR3和-308ATNF-α等位基因,但不确定是否每一个HLA-DR3等位基因都与-308ATNF-α等位基因在同一条基因链上。对于疾病的发展来说这个发现可能提示HLA-DR3和-308ATNF-α之间的不稳定连系或者必然联系,这种等位基因之间的不稳定联系也可能是OLP伴发HT的原因。

    2.3.2非编码RNA

    非编码RNA是指不编码蛋白质的RNA,其中包括rRNA,tRNA,snRNA,snoRNA和miRNA等多种已知功能的RNA,还包括未知功能的RNA。其中对于OLP或者发HT的病例研究多关注于miRNA。miRNA是一种长度在18~25个核苷酸的非编码蛋白质的小分子RNA,作用是与靶基因mRNA结合,降解靶基因mRNA或阻止其翻译,从而抑制蛋白质的合成。miRNA可调节约60%的mRNA,并参与许多疾病,如癌症、代谢性疾病和炎性疾病。其中miRNA-146a和miRNA-155miRNA在调节免疫功能和维持免疫稳态方面也发挥着重要作用,而涉及免疫功能的miRNA的异常表达可能导致自身免疫疾病的发展。

    在对OLP患者的研究中,据报道在PBMCs(外周血单核细胞)和病损组织中miRNA-146a和miRNA-155的水平均受到调节。因此,miRNA被提出参与OLP的发展,然而对于OLP中的miRNA缺乏深入的研究。鉴于有研究证明在人或小鼠中miRNA-146a可调节炎症相关细胞因子的表达,推测miRNA-146a对细胞因子(IL-10、IL-17、TNF-α等)的调控,即相应细胞免疫可能与OLP的发病机制有关。在对HT的研究中,miRNA也可以调节靶点基因的表达从而影响疾病的发生发展。因此,参与免疫系统或甲状腺疾病的miRNA可以通过表观遗传机制被调节,这些基因的功能障碍可能进一步导致自身免疫性疾病。

    最近的研究表明,包括miRNA-146a、miRNA-155在内的一些miRNA也参与HT的发展,并且已经发现大多数miRNA积极参与调节免疫细胞的分化或激活,并引发免疫反应。多种miRNA在单纯OLP与单纯HT病例中均有异常表达,并且这些miRNA无论是在OLP还是HT的发展中都起到重要作用,由此推测miRNA在OLP伴发HT中同样起到关键性作用。

    3.结语与展望

    综上,HT多先发于OLP,一些学者推测HT发病引起的相关激素水平以及甲状腺自身抗体的变化可能导致口腔局部角质细胞发生改变,从而引发OLP。OLP患者的外周血和口腔局部病损均显示出不同于健康人的T淋巴细胞分布,细胞因子TNF-α、IFN-γ等异常增多。HT患者的外周血也有相似现象,所以这种免疫学改变可能是两者共同的发病机制,而OLP和HT可能是某种综合征的两种临床表现。在遗传因素方面,关于OLP和HT的易感基因也有相关研究,两者的易感基因共存方式可能也是两病伴发的原因,不过易感基因的关系还没有确定。

    国内外关于OLP伴发HT病例的相关研究很少,且多为两种疾病伴发的临床病例对照研究,本篇综述在两病各自的发病机制中筛选出较可能的机制进行论述。因为无法区分研究结果是由OLP或HT单独的发病引起还是两病伴发所引起,所以尽管OLP与HT各自的发病机制有很多相似之处,但研究OLP伴发HT的发病机制还是要关注主次和先后发病的问题,这是今后研究主要的障碍。不仅如此,这两种疾病都没有可靠的研究模型,无法进行体内体外模拟实验以及靶向治疗干预实验,为两病伴发的研究再次增加难度。基于国内外研究现状,应该从基因组学、蛋白组学、分子生物学、细胞生物学等多角度深入研究OLP伴发HT的机制,积极探索相关疾病模型,以期对临床治疗有引导和借鉴意义。

编辑: 陆美凤

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