需要填写关键词

牙龈瘤:分型、流行病学以及致病机制

2019-11-13 16:11  来源:口腔医学
编辑:刘安豪 束蓉 阅读量:1184

    牙龈瘤是一种来源于牙周膜及牙龈结缔组织的炎性增生物或类肿瘤性病变。其诊断主要参考临床表现,即牙龈局限性肿大,外形一般呈圆、椭圆或分叶状,大小不一,直径可由几毫米至几厘米,生长较慢,可带蒂,而质地与颜色则根据组成成分不同而呈现不同表现。根据以上临床表现,其诊断较为简单,但应与恶性肿瘤如牙龈癌等相鉴别,治疗方式一般为手术切除。

    虽然国内外对于牙龈瘤的诊断、治疗方式和预后已有了初步共识,但由于牙龈瘤的分型方式不尽相同,导致各研究间缺乏可比性,这在一定程度上阻碍了临床治疗标准的制定和科研探索的深入。本文检索了国内外相关文献,希翼通过对比牙龈瘤的分类方法、流行病学特征和致病机制,探讨上述因素与牙龈瘤预后的关系,为临床治疗方案的制定提出新标准,为基础研究提供新思路。

    1.牙龈瘤的分型与命名

    牙龈瘤的分型与命名在不同二级学科与教育体系间存在较大出入。2015年WHO最新疾病分型将牙龈瘤分为纤维性牙龈瘤、巨细胞性牙龈瘤、外周性巨细胞肉芽肿、化脓性肉芽肿4类;也有学者将牙龈瘤分为缝龈瘤、化脓性肉芽肿、肉芽肿性龈瘤、外周性巨细胞肉芽肿、外周性骨化纤维瘤/外周性骨化纤维性牙龈瘤5类;国内的教材一般将其分为纤维性牙龈瘤、血管性牙龈瘤、巨细胞性牙龈瘤、肉芽肿型牙龈瘤4类;而也有国外的教材将分类细化为了肉芽肿性牙龈瘤、纤维性牙龈瘤、纤维肉芽肿性牙龈瘤、骨化性肉芽肿、血管性牙龈瘤、巨细胞性牙龈瘤6类。

    将国内外教材当中的分型进行对比后可以发现,分型程度及所用词汇繁多,缺乏系统与条理性、记忆繁琐。因此郑家伟对WHO及Neville等的分型做出了改善,即舍弃一些如先天性牙龈瘤、妊娠性牙龈瘤以及缝龈瘤等临床用词,并将各类分型按照组织病理特点初步归纳为纤维性牙龈瘤、血管性(或肉芽肿性)牙龈瘤、巨细胞性牙龈瘤三大类型。而于世凤等也制定类似上述内容的框架,并根据额外成分设计亚分型。这种分型具有以下优点:①层次分明、有粗有细,可以按需求决定分型程度,且利于记忆和使用;②可以复合使用,避免了冗长的重复命名;③组织病理成分在很大程度上反映了其致病机理的差异,此种分型对细化相关研究有着指向性的帮助;④组织病理成分的差异在一定程度上取决于其病因,且一定程度上决定了其预后,对临床诊治有着实质性的帮助。

    2.不同类型牙龈瘤的流行病学特点

    由于牙龈瘤存在着诸多分型,根据分型的不同,发病机理与病损性质自然不同。这导致了流行病学性上存在差异。

    2.1概述

    Zhang等通过对1951年至2005年国内50年间2439例牙龈瘤病例进行回顾性研究发现,其中主要分型有纤维性(1489例,61.05%)、纤维骨化性(431例,17.67%)、化脓性肉芽肿(即血管性,482例,19.76%)和巨细胞性(37例,1.52%),提示纤维性属于高发型,血管性属于相对高发型,巨细胞性则属于低发型。总发病人群的男女比约为1∶1.40;发病高峰在30~60岁。虽然近年有吴源等、李红梅等以及Truschnegg等进行了相似的研究,然而在男女比例以及分型占比上不尽相同,但总体呈女性高发,纤维性高发的趋势,仅在巨细胞性与血管性分型占比存在差异,可能与病例数量较少有关。Zhang等的研究样本量较大,因此相对其他研究而言可信度较高。

    2.2血管性牙龈瘤

    Zhang等的研究亦提示30~40岁为血管性牙龈瘤的高发年龄,且男女比为1∶1.99,与其余类型存在明显差异,提示此型应与激素关联最为密切。虽然传统观念往往认为雌激素及孕激素等女性高水平表达的激素应该是致病原因,但亦存在着诸多男性血管性牙龈瘤患者,因此雄性激素水平也可能与之相关。

    2.3纤维性牙龈瘤

    纤维性牙龈瘤的高发年龄被认为是50~60岁。Zain等对新加坡204例纤维性牙龈瘤临床资料进行统计分析,认为中国人群相对高发,这点与Zhang等的研究结果相符合,且多发于上颌前牙区,多数带蒂,复发率约为10.3%。而Santos等对巴西1992年至2003年193例纤维性牙龈瘤临床资料进行统计分析,发现纤维性牙龈瘤相对好发于颊侧牙龈(61.7%),且90.7%的研究对象在龈瘤发生处存在创伤史。这提示纤维性牙龈瘤与创伤修复有着较为密切的关联。

    2.4巨细胞性牙龈瘤

    Boffano等则对意大利1995年至2009年的874例巨细胞性牙龈瘤临床资料进行统计分析,发现其平均发病年龄为48.8岁,好发于30~40岁(160例,18.3%;166例,19%),男女比约为1∶1.67,前牙区相对好发(275例,31.5%),其中以尖牙区为最多,36%的患者存在食物嵌塞,40.7%的患者存在溃疡,83%的患者质地较坚韧,67.1%的患者瘤体带蒂,约19.5%的患者组织学上存在骨化组织,约10.5%的患者存在复发,其中溃疡存在以及骨化组织出现与复发率成正相关,这些结果均与先前Shadman,Motamedi等的结果相接近。

    其中,复发率虽与纤维性近乎相同,但考虑到随访时间、手术方式不同,故缺乏可比性,而Zhang等的研究中也未提及复发率,故在以后的研究中应规范治疗成功的标准,并记录1年、5年及10年的复发率,从而获得一个准确可靠的数据。由此可见,不同类型牙龈瘤的发病率和发病年龄不尽相同,而不同类型的牙龈瘤亦存在着明显的病因学差异,这必然影响了预后的判断以及治疗计划的制定。此外,不同分型的发病特点、临床发病因素亦与具体发病机制相关,细化流行病学相关研究也可以对其提供一定帮助。因此,牙龈瘤的流行病学研究虽已逐渐完善,但应继续深化、细化并长期化,从而优化临床治疗、启发科研探索,最终成为临床与科研之间的桥梁。

    3.牙龈瘤的致病机制

    一般认为临床上牙龈瘤的病因包括不良修复体、不良充填体、创伤、食物嵌塞等局部刺激以及怀孕、流产等雌激素相关行为,但研究数量较少。仅有Santos及Mohammadi等在研究中发现原发性或修复体性创伤与纤维性牙龈瘤存在相关,且Mohammadi等也发现发病区存在修复体多数为已使用10年以上的老旧修复体,较难保持口腔卫生。鉴于致病因素尚未明确,更加细化而单一因素的病因学研究可能对于牙龈瘤研究的进一步发展有着一定帮助。

    而牙龈瘤本身的致病机制的研究目前亦较少,仅存的一些研究主要集中于瘤体凋亡机制的改变、性激素及增殖相关细胞因子受体,而少数的研究则以一些特殊的角度进行探索,如Kuzenko等则对各类牙龈瘤当中的金属离子进行了测定,发现巨细胞性牙龈瘤当中镍与铬等重金属离子含量相对较高,虽然原编辑以巨噬细胞中常规富集镍铬对实验结果进行了说明,但镍与铬则是修复体制作过程中较为常用的两种元素,其中可能提示了其致病过程与修复体之间存在某种关联性。

    3.1牙龈瘤与凋亡抑制

    凋亡抑制与牙龈瘤的关系是近年被提出的新思路。张明珠等发现在血管性牙龈瘤发病过程中抗凋亡蛋白bcl-2表达细胞阳性率相对正常牙龈组织发生了明显上升;而在纤维性牙龈瘤发病过程中bcl-2表达细胞阳性率发生了相对下降。而张睿等通过对不同类型牙龈瘤中抗调亡基因bcl-2及促调亡基因bax进行检测亦发现仅血管性牙龈瘤中bcl-2表达高于正常组织,而其余类型中均低于正常组织;纤维性牙龈瘤中bax则高于正常组织,其余类型低于正常组织。

    惠杰等虽亦发现β-防御素2、bcl-2抗凋亡蛋白在牙龈瘤组织中表达均明显增加,但未根据病理分型进行讨论,缺乏说服力。其中对于β-防御素2而言,张妍等对相关mRNA含量进行了检测,但却发现其表达发生下调,与惠杰等的实验结果相矛盾。而Kantarci等发现FOXO1与caspase-3表达的下调。梅幼敏等则发现细胞增殖相关基因人特异性蛋白激酶-15(NYD-SP15)表达量异常以及定位差异在人牙龈增生发生发展过程中起到一定的作用。综合可见牙龈瘤凋亡机制方向的研究尚处于起步阶段,存在着抗凋亡因素的上调(bcl-2抗凋亡蛋白)以及促凋亡因素(bax、caspase-3)的下调两种研究思路。由于bcl-2蛋白家族存在着促凋亡及抗凋亡两类亚家族,深化bcl-2的相关研究并同时扩大研究范围(IAPs,survivin,AIF,p35,FLICPs)应是今后的前进方向。

    3.2牙龈瘤与炎症及激素

    激素因素对于女性患者是一个重要相关因素,但近年来研究内容已不再局限于雌激素。杨健等发现雌激素受体及芳香化酶表达均升高,但未说明牙龈瘤病理分型。李明等发现龈瘤组织中雌激素受体含量上升状态,且与外周血激素水平无关。此外,早时李幼华等发现的纤维型牙龈瘤雌激素受体和孕激素受体阳性率高于肉芽肿性牙龈瘤,这一点与先前Zhang等所进行的临床统计分析结果有所矛盾。除性激素之外,有研究对肉芽肿性牙龈瘤瘤体内β2-肾上腺素受体进行了检测,发现其mRNA及蛋白质的转录与表达均发生了上调,认为此种改变与牙龈瘤的发生有所关联。

    而笔者认为同为肾上腺来源的雄激素在病变组织当中的也存在着出现变化的可能性,可以作为一个探究方向。而在炎症方面,牙龈瘤虽被认为属于牙龈炎症增生反应的产物,但相关的研究较少,仅有刘念等对MMP-2这一慢性牙周炎致病因子进行了检测,结果提示表达程度强于正常牙龈但弱于慢性牙周炎牙龈组织,而MMP-2的抑制蛋白RECK则呈相反情况,提示了其发病过程与慢性牙周炎发病过程存在一定程度的相似性,应可细化探索与慢性牙周炎炎症发生发展过程中的差异。

    3.3牙龈瘤与细胞因子

    关于细胞因子,国外学者相对较多。Epivatianos等通过免疫组化及特殊染色等实验手段发现TGF-β与纤维性牙龈瘤组织纤维化有着密切的关系,且在纤维性牙龈瘤中确认了肌成纤维细胞的存在,认为它在骨化纤维性牙龈瘤骨化过程中当中起到了关键作用,Shumway亦持相似观点。也有学者发现TGF-β与CTGF(结缔组织生长因子)在牙龈纤维性异常增生当中起着关键作用。

    Dannewitz等于牙龈异常增生组织当中检测Ⅰ型胶原蛋白以及核心蛋白聚糖后发现均在基因水平上出现了表达的上调。Schmidt等发现在发生于黏膜组织的巨细胞性纤维瘤(表现于牙龈时类似于巨细胞性牙龈瘤)当中,人体中纤维组织常见的Ⅲ型胶原被替换为较少见的I型胶原,并认为组织多核细胞以及星形细胞在其中起着较为关键的作用,而Santos等在得到相似结果的同时亦发现了肥大细胞数量的减少,认为从组织学上应进一步探索。由上述研究结果并结合创伤因素的存在,可以认为胶原类型以及TGF-β的变化存在着作为纤维性牙龈瘤某种致病机制的合理性,可以同其余纤维化疾病一同探究。

    除此之外,仅针对于巨细胞性牙龈瘤,Kuzenko等则针对瘤体中多种细胞因子(p53,OPN,MGMT以及MMP-1)的表达量,以免疫组化的形式进行了非定量测定,发现MGMT以及MMP-1两者在巨噬细胞中表达水平存在上升。前者表达程度的上升印证了巨细胞性牙龈瘤作为类肿瘤性病变发病机制不同于真性肿瘤;而后者表达程度的上升则为该分型龈瘤发病过程中所发生的骨组织破坏进行了说明,亦为所有分型的相关研究提供了探索方向。

    综上所述,分型为流行病学以及致病机制导航、流行病学则为临床研究与基础研究架桥,而致病机制最终在前两者基础上一并为临床治疗计划提供革命性的帮助。就现阶段而言,牙龈瘤的分型与流行病学相对完善,较为明确的分型以及发病比例、复发率、发病特点等数据已为致病机制研究提供了思路;而致病机制的研究则仍处于起步阶段,bcl-2、caspase家族等凋亡相关蛋白以及TGF-β等生长因子成为了初步的研究热点,有待进一步研究。

编辑: 陆美凤

网友评论

XML 地图 | Sitemap 地图