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口腔扁平苔藓感染相关因素的研究进展

2020-3-20 15:03  来源:北京口腔医学
编辑:汪苑苑 王嘉祺 关晓兵 阅读量:2135

    口腔扁平苔藓(oral lichen planus,OLP)是一种发生于口腔黏膜的慢性炎症性疾病,以口腔黏膜对称性白色、灰白色小丘疹组成的线状、环状、树枝状病损为特征性的口腔黏膜病损,常伴有萎缩、糜烂等损害。该病好发于中年女性,发病率约为0.5%~4%。

    1978年,世界卫生组织将OLP列为癌前状态,而后将其归为一种口腔黏膜潜在恶性病变(oral potentially malignant disorder,OPMD),研究表明OLP癌变率为1.09%~1.14%。OLP病因不清,目前主要认为是由T细胞介导的基底细胞液化变性和溶解的免疫反应。有研究发现,OLP患者外周血CD3+、CD4+亚群及CD4+/CD8+降低,CD4+、Foxp3调节性T细胞亚群比例及TNF-α、INF-γ、IL-4、IL-10、IL-17、IL-23含量增加,提示扁平苔藓患者存在细胞免疫紊乱及Th细胞因子异常。但其抗原为自身抗原抑或者外来抗原如细菌、真菌、病毒的入侵造成的异常免疫应答,目前尚不清楚。现研究显示,OLP可能与感染因素有关,笔者对相关研究进行综述。

    1.OLP与细菌感染

    目前关于OLP与细菌感染的相关性尚不明确,学者们仍在探究中。

    1)与牙周致病菌相关研究

    Wang等通过对OLP患者唾液样本进行分析发现卟啉单胞菌属和无芽孢杆菌属显著增加。另外,嗜血杆菌属、棒状杆菌属、弯曲杆菌属、纤维菌属显著减少,并且在糜烂型OLP中链球菌属细菌明显减少。Choi等研究也发现OLP患者同正常人对比,病损中链球菌数量减少,而牙周致病菌数量增加,并且推测某些口腔中的细菌破坏上皮的固有屏障,侵犯上皮细胞或T细胞,诱导T细胞产生趋化因子CXCL10和CCL5。He等研究亦发现OLP患者口腔梭菌属、纤毛菌属等增加。

    2)与幽门螺杆菌相关研究

    幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是革兰氏阴性的弯曲状细菌,在人体主要贮存于胃部及口腔。目前已知由Hp感染引起的慢性胃炎是导致胃癌的最高危险因素,世界卫生组织国际癌症研究机构将Hp纳入第一类致癌原。

    流行病学研究表明,世界上约50%的成人有慢性Hp感染。Krajden等首次从胃炎患者的牙菌斑内分离出Hp,认为口腔为Hp的第二聚集地,并从分子水平提出口腔与胃部Hp具有同源性,认为口腔黏膜与消化道疾患有共同的病理基础。Czes'nikiewicz-Guzik等研究发现Hp在口腔和胃部的出现并没有关联。许国祺等应用PCR技术对具有胃黏膜病变且病理确诊为扁平苔藓(lichen planus,LP)的患者进行口腔的Hp检测,发现在LP病损中Hp检测亦为阳性,并且铋剂治疗LP有很好的疗效。

    邓婧等在探讨OLP与Hp相关性的研究中发现,30例OLP患者口腔黏膜脱落细胞Hp-DNA检出率为13.3%,活检组织HP-DNA检出率高于对照组,有显著差异;活检组织Hp-DNA检出率为63.3%,而且OLP活检组织银染后可观察到Hp菌体,因此推测Hp不仅可以定植于口腔,还可以侵犯上皮组织,诱导OLP病变组织的免疫反应。金早蓉等检测40例OLP患者口腔黏膜多部位Hp感染情况,结果显示,OLP患者口腔各部位样本Hp阳性率较对照组均有明显增高,糜烂型较非糜烂型OLP患者活检标本Hp阳性率有显著增高,阳性率分别为53.33%和20%,推测Hp的感染与OLP的发生有一定关系。

    Attia等对9例经组织病理学证实胃黏膜Hp感染阳性的糜烂型和非糜烂型OLP患者的研究发现,仅糜烂型OLP患者组织中Hp核酸为阳性,提示Hp的感染可能与糜烂型OLP相关。仇永乐等对60例口腔扁平苔藓患者进行血清Hp抗体(Hp-IgG抗体、CagA-HpIgG和VacAHpIgG抗体)对比,发现OLP患者3种抗体检出率均高于正常对照组,差异显著。而糜烂组和非糜烂组OLP患者Hp抗体检出率发现并无显著区别,猜测Hp的毒力因子CagA与VacA极可能参与OLP的发生发展。其他学者的研究亦提示OLP与Hp具有相关性。

    Pourshahidi等检测41例OLP患者血清抗Hp抗体,抗体阳性率为51%,与对照组(66%)差异无显著性,提示OLP与Hp感染缺乏相关性。Hulimavu等应用免疫组化方法检测50例OLP组织及10例正常颊黏膜组织中免疫组化染色阳性的Hp细胞,结果与胃黏膜组织相比,口腔黏膜组织无一例Hp阳性。

    Irani等亦不支撑Hp与OLP具有相关性的论点。Meng等利用ELISA及PCR技术分别检测64例口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)患者唾液中HplgG抗体和患者血液及OSCC组织样本中的16SrRNA片段,同年龄和性别相匹配的健康组进行对比,以此研究Hp与OSCC的关系,结果显示OSCC组Hp感染率(35.3%)明显低于对照组(54.8%),并且Hp的感染和OSCC发展呈负性相关。Pérez-Infante等的研究也并不支撑Hp与OSCC具有相关性。从这一角度来说,Hp能诱导OLP向OSCC转化这一结论目前尚不成立。

    2.OLP与病毒感染

    大量文献研究显示OLP与肝炎病毒、疱疹病毒、人乳头瘤病毒可能有密切相关性。

    1)肝炎病毒

    乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)与丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)和OLP的关系并不明确。Nagao等对7名丙型肝炎病毒相关OLP患者进行有效的干扰素联合抗病毒药物治疗后,4名患者OLP局部病损消失,3名患者症状有明显改善,提示OLP与HCV关系密切。

    于敏等对72例OLP患者进行丙肝抗体检测,发现OLP组HCV感染率为26.39%,对照组为5.00%,两组比较,差异显著,认为OLP与HCV感染关系密切。马瑞等对OLP患者进行HBV检测,将血清中乙肝表面抗原(HBsAg)检测、组织SABC检测与对照组对比,发现OLP组HBV阳性率高于对照组,推论OLP可能是HBV在肝外组织中的IC沉积物引发的免疫反应,二者病理学表现也存在相似性。

    Song等对OLP患者进行HBsAg及丙肝抗体(HCV-Ab)等血清学检测,并设立3组严格对照,结果发现OLP患者HBV及HCV感染与对照组比较并无明显差异。Nosratzehi等和Kumar等的研究同样支撑上述观点,认为HBV及HCV与OLP并无关联。

    2)疱疹病毒

    学者发现,单纯疱疹病毒I型及EBV可能与OLP有关系。Park等发现OLP患者血清中抗HSV-1的IgG抗体明显高于对照组,且对常规治疗反应不佳的OLP患者采用口服阿昔洛韦治疗后,有61.5%的患者主观症状和临床体征得到明显改善,猜测HSV-1很可能是OLP的直接致病因素之一。然而,使用PCR技术却并未在OLP组织中检测到HSV-DNA。Yildirim等应用免疫组织化学技术检测65例OLP组织中的特异性EBV-DNA,结果显示OLP组EBV阳性率显著高于对照组,推测EBV可能参与OLP的发病机制。

    3)人乳头瘤病毒

    人类乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)是引起人类皮肤/黏膜感染和隐性感染的主要微生物之一。曹婕等研究66例经病理确诊的OLP患者HPV阳性率为12.12%,另有25例临床诊断为OLP的病例,HPV阳性率为12.00%。这提示OLP患者由于某种原因对HPV易感,并且对OLP患者进行远期随访发现3名患者出现OLP癌变。Sahebjamiee等通过对40例OLP患者进行组织样本的PCR检测,发现OLP病损中HPV感染阳性率27.5%,与健康组对比,差异显著。但HPV-16和HPV-18感染率与健康组对比,无统计学意义。而7例伴有上皮结构异常的OLP患者中HPV阳性为4例,其中3例为HPV-16阳性,提示HPV-16有可能促进OLP的恶变。

    Kato等研究亦发现200例OLP患者HPV感染为41.5%,其中HPV-16感染率为25.5%,糜烂型OLP患者中HPV-16发现较多。由OLP发展为OSCC的8例患者中,5例有HPV-16感染,提示HPV-16的感染可能促进OLP向OSCC的发展。Mattila等对82例OLP患者进行HPV基因学检测,并进行长期随访(平均62.4个月),发现OLP患者HPV感染率为15.9%,主要为HPV6/11/16/31/33以及HPV混合感染;5名恶变患者中有2名携带有低危型HPV6/11,其中拓扑异构酶IIα、caspase-3、CD20与HPV相关。

    3.OLP与真菌感染

    白色念珠菌(candidaalbicans,CA)是口腔正常菌群的一部分,在口腔微生态环境失衡时,CA也可作为致病菌,引起口腔念珠菌感染。曾昕等对CA分离株进行研究发现,糜烂型OLP组分离得到白色念珠菌具有更强的颊细胞黏附力以及毒力,以此推测白色念珠菌与OLP的发生发展有一定的关系,并对此关系提示2种可能:①正是由于不同于健康对照组基因型的白色念珠菌在患者口腔内定植,从而单独或其他因素协同参与了OLP的发生;②由于OLP的发生,使口腔微环境发生变化,一些具有更强的环境适应能力的白色念珠菌具有生长优势,与OLP的发生发展构成一个互动的反馈系统。多数学者更倾向于后一观点。

    谢辉等发现糜烂型OLP组念珠菌阳性培养率(60%)显著高于非糜烂型OLP(25%)及对照组(15%)的阳性培养率,并且糜烂型OLP中,非白念致病念珠菌的检出率(21.9%)显著高于非糜烂型OLP和对照组(4%),提示糜烂型OLP所伴念珠菌感染的念珠菌菌种更为复杂。

    朱建华等发现OLP糜烂组的白色念珠菌菌培养检出率显著高于非糜烂组及健康组,而非糜烂组口腔CA检出率亦高于健康组,即CA与OLP,尤其是糜烂型OLP的关系更为密切。也有学者持相反观点。Shivanandappa等应用拭子在口腔取样后进行培养,发现34例OLP中有15例(44.1%)为念珠菌阳性,与健康人群的念珠菌检出率无显著性差异,并且OLP的组织切片进行HE和PAS染色,未发现有念珠菌菌丝侵入,得出OLP患者的念珠菌易感性较低的结论。

    CA感染是白斑癌变的高危因素之一。对于其在OLP中是否也有类似的作用,可以促进OLP的癌变,有学者做了相关研究。Gainza-Cirauqui等研究发现伴有OPMD疾病的患者,相较于不伴有OPMD的CA阳性患者,其口腔分离念珠菌可以生成更多的乙醛,并且长期吸烟饮酒者口腔乙醛水平上调,更易导致癌变。Jahanshahi等利用荧光染色发现CA在OSCC中的阳性率为74%。由此可看出,CA感染在OSCC的发生中可能具有重要作用。

    Alnuaimi等发现念珠菌在OSCC患者口腔中定植的几率(69.2%)明显高于非OSCC患者(42.3%),并且CA表型A型的分离率更高,表明口腔癌的发生与念珠菌口腔定植密切相关,CA菌株的基因型多样性可能在口腔癌变中发挥作用。OLP伴有CA感染时,积极的抗真菌治疗有助于患者主观症状的改善和糜烂型OLP的愈合。OLP发生发展可能存在的细菌、病毒、真菌感染因素,其中HPV、HBV及HCV的感染以及白色念珠菌的感染不可忽视,必须长期随访观察,必要时控制感染有助于OLP患者病情的转归。

编辑: 陆美凤

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