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牙周炎可疑致病菌对慢性肾脏病的影响及可能机制

2020-4-13 13:04  来源:中国实用口腔科杂志
编辑:王译凡 胡巍 方姝 高逸凡 郭斌 阅读量:3561

    慢性肾脏病发病率高、病死率高,已逐步成为严重威胁人类身体健康的全球公共卫生问题。根据美国肾脏数据系统2018年度数据报告显示,美国成人慢性肾脏病的患病率为15%,约有3000万成人患病。

    牙周炎作为危害口腔健康的常见病和引起成人失牙的主要原因,是最常见的慢性感染性疾病,与黏膜免疫相关,可引起全身炎性反应。牙周炎的始动因子是牙菌斑,由各种局部、系统反应和环境条件,以及各种因素调节的宿主反应决定牙菌斑形成后的炎症是否进展为牙周炎。

    近年来,关于牙周炎与其他系统疾病关系的研究越来越多。比如牙周炎与动脉粥样硬化、糖尿病、肺部疾病、早产等疾病具有相关性。而随着大量流行病学调查的进行,研究者们发现牙周炎与慢性肾脏病之间也存在相关性。本文将主要从牙周微生物方面就牙周炎对慢性肾脏病的影响综述如下。

    1.牙周炎和慢性肾脏病的相关性

    1.1观察性研究

    牙周炎和慢性肾脏病有许多共同的危险因素,比如糖尿病、年龄和吸烟等。

    1.1.1流行病学调查

    大量的流行病学调查研究证实,牙周炎和慢性肾脏病之间具有相关性。Fisher等收集了12947名受试者的数据,经过校正回归分析,发现患牙周炎和无牙的个体患慢性肾脏病的可能性较无牙周炎的个体增加了近1倍,他们认为牙周炎与慢性肾脏病之间存在互相影响的关系,可能由糖尿病状态和高血压介导。而Grubbs等通过对6199名成人的口腔情况进行调查,发现中重度牙周炎患者的慢性肾脏病患病率比牙周健康者高出2倍。

    Ioannidou等对墨西哥裔美国人的调查结果显示,肾功能异常的患者牙周炎患病率是一般人群的2倍。此外,有学者对有关慢性牙周病和慢性肾脏病的观察性研究进行了meta分析,结果显示:与非牙周炎患者相比,慢性牙周炎患者慢性肾脏病的发生率高60%;相反,慢性肾脏病患者的牙周炎发生率与非慢性肾脏病患者相似,差异无统计学意义。

    1.1.2临床研究

    较多的临床研究通过牙周指数及肾损害指标证实牙周炎和慢性肾脏病之间的相关性。慢性肾脏病加重了牙周疾病的发生、发展进程,引起牙龈、牙槽骨、牙周膜和牙骨质的病理性改变。血液透析治疗的患者会出现比较明显的牙周组织破坏,他们的简化口腔卫生指数(OHI-S)、菌斑指数(PI)、牙龈指数(GI)、探诊深度(PD)和临床附着丧失(CAL)与健康人群相比均值更高,而PI、GI和牙石指数会随着透析治疗的时间变长变得更差。

    还有研究发现,牙周炎患者出现早期肾损害指标胱抑素C的升高,临床回顾肾穿刺活检发现,IgA肾病的病理分级与慢性牙周炎之间成正相关。甚至牙周袋深度与糖化血红蛋白(hemoglobinA1c,HbA1c)相结合的指标与慢性肾脏病的进程具有强相关性,当牙周袋深度>4.5mm,HbA1C>6.5%时,与牙周袋深度≤3.8mm,HbA1C≤6%的人群相比,具有更高的患慢性肾脏病的风险。这说明牙周炎症与糖尿病引起的慢性肾脏病有关。

    1.2实验性研究

    大量实验性研究证明了牙周治疗对GFR的正面作用。2010年Graziani等发现,患牙周炎但无慢性肾脏病的患者经过牙周治疗后GFR的标志物之一胱抑素C的水平降低。Artese等研究的结果是,牙周治疗3个月可以引起牙周指标和GFR的显著改善。同时,Almeida等还观察到了慢性肾脏病患者血管内皮功能不全指标不对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)的降低。

    在一项临床对照试验中发现,牙周治疗还可降低慢性肾脏病患者白细胞介素(IL)-6和超敏C反应蛋白(us-CRP)的水平。而另一项随机对照试验中,有中重度牙周炎的透析患者经过3个或6个月的牙周治疗,随访发现在调整了体重指数、糖尿病状态和斑块指数后,血清白蛋白或高灵敏度IL-6水平在任何时点组间差异均无统计学意义。

    2.牙周可疑致病菌和慢性肾脏病

    2.1牙周可疑致病菌

    牙菌斑生物膜是牙周炎的始动因子。口腔局部适宜的温度和营养条件为微生物的定植、生长、繁殖创造了有利的条件。有研究表明,口腔中存在超过700种微生物。主要的牙周可疑致病菌有牙龈卟啉单胞菌(P.g)、伴放线共生杆菌(A.a)、福赛坦氏菌(T.f)、具核梭杆菌(F.n)、中间普氏菌(P.i)、变黑普氏菌(P.n)、齿垢密螺旋体(T.d)等。

    2.2慢性肾脏病与牙周可疑致病菌

    Kshirsagar等首次评估了牙周微生物与慢性肾脏病之间的关系,研究得出牙周炎和慢性肾脏病关联OR值为2.14(95%CI:1.19~3.85),重度牙周炎和慢性肾脏病关联OR值为2.00(95%CI:1.23~3.24);同一团队进行的牙科社区动脉粥样硬化风险(ARIC)研究评估了8种牙周病原体的血清抗体(免疫球蛋白-γIgG),并发现慢性肾脏病和高水平的P.g、T.d、A.a显著相关。

    Takeuchi等在分析肾病患者和健康对象的6种牙周病原体的过程中发现,P.g、T.d和P.n检出率较高,但他们认为这是由于肾脏病患者的口腔卫生较差,和肾病患者中存在较高比例的糖尿病的缘故。同样,Bastos等也比较了健康人和慢性肾脏病患者的龈下菌斑,但仅P.g和T.d的检出率增高有统计学意义,并同CAL增高有关。Ismail等发现,年龄和T.f是患有牙周炎的慢性肾脏病患者的独立危险因素。而Castillo等在评估血液透析患者的牙周情况和口腔微生物特征时,血液透析患者较对照组存在更多的牙周病原菌,T.f的检出率最高,其次是P.n,P.g,P.i和A.a,但仅有P.n与CAL显著相关。

    Torres等研究比较了血液透析患者和患牙周炎的健康对象的牙周状况及BANA检测(与三种红色复合物牙周菌相关),结果显示:血液透析的终末期肾病患者,BANA检测结果阳性频率较高,这表明碱性尿毒症环境有利于这些牙周病原菌的增殖。Naugle等研究证实了这一结果,其实验结果表明pH值7.0~7.5的混合厌氧环境会有P.g数量的显著增长,从不到微生物群落的1%增长到占优势地位。

    3.牙周可疑致病菌影响慢性肾脏病进展的可能作用机制探讨

    3.1牙周炎可疑致病菌间接影响慢性肾脏病的可能机制

    慢性肾脏病的特征就是持续的全身炎症状态,牙周炎作为持续炎症的来源可能会加重全身的炎症总负担,利于慢性肾脏病的发生发展。还有可能因为尿毒症导致的免疫低下,导致慢性肾脏病患者的感染风险增高。

    3.1.1牙周炎与全身炎症状态

    龈下菌斑类似一个大的储存库,将包含的细菌、细菌产物和促炎性细胞因子等通过血流持续不断地运送到远隔器官。在牙周炎的活动期,牙周炎患者可在血清中检测到更高水平P.g的IgG抗体,推测牙周病损可引发复杂的免疫和炎症反应。由牙周组织在致病菌及其毒性产物刺激下分泌的炎性介质IL-1、IL-6、前列腺素E2(PGE2)和肿瘤坏死因子(TNF)-α等进入循环系统后,进一步加重了机体的炎症负荷。有研究证据表明,与健康受试者比较,牙周炎患者C反应蛋白水平升高,并因此导致轻度急性期全身炎症反应。

    3.1.2全身炎症状态与慢性肾脏病

    持续的全身炎症状态可能通过促炎性细胞因子诱导内皮功能障碍和动脉粥样硬化的机制,比如IL-6、PGE2和TNF-α导致肾血流量减少,形成肾小球肾炎。或者通过细菌热休克蛋白(比如GroEl6)的分子模拟,导致内皮损伤和动脉粥样硬化的形成,导致肾小球硬化,引起肾功能不全。

    3.1.3牙周炎与慢性肾脏病和慢性全身炎症的联系是通过C反应蛋白水平来衡量的

    Yazdi等对透析患者进行牙周治疗时发现其血清C反应蛋白水平显著降低,认为牙周炎是慢性肾脏病患者全身炎症的重要来源之一。Vilela等在对牙周炎伴或不伴慢性肾脏病患者的牙周治疗随访中记录了hs-CRP、IL-6和人前铁调素的水平,结果发现牙周基础治疗后炎症标记物水平显著下降,然而数据经多元回归分析结果证明,牙周基础治疗后人前铁调素水平的降低与对照组IL-6的水平独立相关,推测牙周基础治疗可能是通过降低血清人前铁调素水平来减轻慢性肾脏病患者的全身炎症负担。

    3.2牙周炎可疑致病菌直接影响慢性肾脏病发生发展的可能机制

    血液循环中的细菌可能导致肾脏内皮损伤。牙周病原菌的血清抗体水平的上升,反映了这些细菌的全身播散并造成血管和肝活化的情况。Kshirsagar等发现,可以从血流中检测到牙周病原菌及其产物的存在,通过牙周炎患者持续低水平的菌血症,细菌可到达肾小球并被过滤出来,侵入内皮细胞系膜细胞或者基质,进而对肾细胞或肾血管直接损伤。详细机理尚未得知,有小鼠的动物实验发现P.g及其产物脂多糖可上调肾脏内皮细胞Saa3、Ticam2、Reg3b、Ocxt2a、Xcr1基因的表达,与慢性肾脏病的发生发展有关。细菌直接入侵肾脏组织的证据仍需进一步的探究,已经有研究证实P.g侵入了主动脉和冠状动脉内皮细胞。

    4.结语

    综上所述,牙周可疑致病菌可能通过直接损伤肾细胞、肾血管或间接增加全身炎症负担等途径影响慢性肾脏病的发生发展。目前大量的研究仅停留在流行病学调查及横断面研究上,要证明牙周炎和慢性肾脏病的相关性及相关机制,尚需很长的一条路要走。然而这也提醒大家多学科诊治慢性肾脏病患者的必要,相关学科加强合作,一方面,可以对慢性肾脏病患者进行全口检查和系统的牙周治疗,减少牙周炎的发生;另一方面,鉴于慢性肾脏病患病率高但知晓率极低的特点,建议牙周炎患者排查慢性肾脏病,更早地进行慢性肾脏病的防治。

编辑: 陆美凤

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