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儿童龋病预防技术的研究进展

2020-5-11 17:05  来源:口腔医学
编辑:杨婷婷 王翔宇 侯如霞 刘佳佳 阅读量:2141

    龋病是由细菌等因素引起的慢性、非传染性口腔疾病,变形链球菌是病损产生的关键致龋菌种,其次是某些乳杆菌和放线菌。由于儿童时期牙齿剖解、全身发育与成人相比存在差异,因而其龋损程度更深,发展速度更快且危害更大。龋病不仅会降低咀嚼功能,而且对儿童的全身生长发育也会产生不利影响。

    因此,积极防治儿童龋病对其身心健康具有重要的意义。据2016年第四次口腔健康流行病学调查结果显示,我国5岁儿童乳牙患龋率为71.9%,比10年前上升了5.9%;12岁儿童恒牙患龋率为38.5%,比10年前上升了9.6%,可见我国儿童龋患呈快速增长趋势,儿童龋病的预防刻不容缓。为获得更安全、更有效、更理想的预防效果,学者们一直在探索新的防龋技术。本文以防龋机制分类,对现今研究的儿童龋病预防技术作一综述。

    1.临床常用的龋病预防适宜技术

    1.1窝沟封闭

    在不损伤牙齿的前提下,直接将复合树脂材料涂于牙面点隙窝沟,固化后形成保护屏障,即窝沟封闭,可以使牙齿免受细菌及其代谢产物的侵蚀。由于这项防龋技术具有安全无创、高效简便等特点,目前已广泛应用于临床,造福于广大儿童。研究显示,进行窝沟封闭后2~3年内可以减少约76%窝沟龋的发生。

    国外学者对2016年8月之前相关的临床研究分析发现,窝沟封闭后的儿童患龋率降低了11%~51%。从1993年起,我国就在部分有条件的地区积极开展儿童窝沟封闭服务项目,并从2008年起设立了全国儿童口腔疾病综合干预项目,如今已覆盖我国31个省份,其中一项重要内容是对7~9岁儿童进行口腔检查,对符合适应证的第一磨牙进行窝沟封闭。

    近年来,如臭氧、激光等新技术在窝沟封闭中的应用受到了广大学者们的关注,但其效果有待进一步研究。

    1.2氟化物的使用

    当牙面pH下降时,氟化物释放F-、Ca2+减少釉质脱矿,还可以置换形成低溶解度、耐酸的氟磷灰石,而且氟具有显著的抑菌效果、可以抑制细菌产酸。使用含氟牙膏是局部氟防龋最普及有效的手段,目前多数文献也显示出相似结果,日常用含氟牙膏常规刷牙可以降低约25%龋齿的发生。此外,局部氟防龋手段还有氟化水漱口、含氟涂料、凝胶或泡沫等,也可以产生很好的防龋效果。张晓蓉等研究证实,氟保护漆联合窝沟封闭比单纯窝沟封闭的防龋效果更好,可以更有效地实现防龋目的。最新研究显示含有纳米银的氟化物具有更好的抗菌效果。

    我国的儿童口腔疾病综合干预项目从2012年起,在部分地区开展了局部用氟预防儿童龋病的公共卫生服务工作,促进儿童口腔及全身健康。氟防龋的全身途径主要有饮水氟化、食盐氟化、牛奶氟化等,美国早在1945年起开始饮水氟化的应用,目前美国有超过50%的人饮用氟化水。澳大利亚在供应水中加入氟化物后,大众龋齿发生明显减少。但由于我国各地区饮用水的适宜氟浓度具有较大差异,因此目前我国饮水氟化的措施尚未推行。

    2.减少牙菌斑生物膜的防龋措施

    2.1臭氧技术

    近年来,臭氧因其优越的杀菌特性日益受到关注,研究者尝试将臭氧技术运用到口腔防龋领域。Kollmuss等在体外将臭氧作用于3种主要致龋菌:变形链球菌、芮氏放线菌和干酪乳杆菌,发现60s后99%以上的细菌被杀灭。Anumula等通过体外实验发现臭氧水溶液对变形链球菌有显著抑菌作用,可见其具有良好的防龋应用价值。此外,臭氧可以有效去除致龋菌的代谢产物和玷污层,促使牙本质小管开放,有助于Ca2+、F-更好渗入,促使脱矿组织的再矿化。臭氧技术的有效杀菌性、操作简易性和无创无痛性使其在儿童口腔领域中有巨大的潜能。

    2.2益生菌

    口腔中存在着多种对人体有益的细菌,它们通过与致龋菌竞争空间资源,产生杀灭致龋菌的化学物质来抑制其生长。Twetman等实验发现益生菌可以有效减少菌斑生物膜中变形链球菌的比例。有研究对4~6岁儿童在日常刷牙外增加益生菌的摄入,暂停摄入后15d儿童口腔中致龋菌数量明显低于对照组。然而,与该结果相反,Hasslof等通过体外实验发现益生菌副干酪乳杆菌F19对致龋菌无抑制作用。

    还有学者发现鼠李糖乳杆菌GG不但不能抑制变形链球菌的生长,反而会使牙齿脱矿,加速龋齿的进程。因此,为了益生菌在儿童口腔领域更好的应用,仍需要大量实验证明其安全性及有效性。

    2.3抗菌肽

    口腔黏膜是人体重要的防护屏障,是机体与外部环境之间的首道防线,特别是环境变化会诱发上皮组织产生相应反应。上皮组织不仅是微生物不能自由逾越的物理屏障,还能凭借自身免疫应答合成抗菌肽来保护机体。抗菌肽是多细胞生物体先天免疫体系产生的具有广谱高效抗菌活性的多肽,已经作为抗生素的潜在替代品被广泛研究。在细菌侵入的早期,口腔中的细胞可以分泌至少45种抗菌肽,其存在于唾液和龈沟液中,同时它们与有害菌协同进化,不会产生耐药性。抗菌肽以防御素和LL-37(LL-37是人体内唯一的Cathelcidin家族抗菌肽,因含有37个氨基酸残基、N端前两个氨基酸残基为亮氨酸(L)而得名)为主,都均可明显增强机体对细菌的抵制。

    近年来研究热点集中于较天然抗菌肽更具有优势的人工合成抗菌肽。10肽KKVVFKVKFK(KSL)就是其中一种,它通过攻击细菌胞膜,干扰细菌代谢等抑制细菌,最易受影响的是变形链球菌,其最小抑菌浓度(MIC)为0.0625mg/mL,该结果提示KSL具有阻断牙菌斑产生,预防龋病的效力。此外,刘奕等实验发现KSL可以有效减少变形链球菌数量,并指出KSL具有抗生素后效应,即抗菌药物短时间作用于细菌,即使药物浓度低于MIC以下,细菌生长仍会受到抑制的现象。此外,人工合成抗菌肽DJK-5和抗菌肽1018暴露于羟基磷灰石和种植体钛表面时,表现出较强的抗生物膜活性,其中DJK-5对口腔生物膜的抑制作用更强。

    由此推测,未来抗菌肽将用于口腔内局部用药,因其特有的属性必将在口腔领域发挥其卓越的优势。

    2.4免疫防龋

    细菌粘附聚集在牙面或修复体上,与基质共同构成牙菌斑,其中介导变形链球菌在牙面上粘附的分子主要包括:表面蛋白抗原(PAc,AgⅠ/Ⅱ),葡糖基转移酶(GTF)和葡聚糖结合蛋白(GBP),其中GTF能以蔗糖为底物合成葡聚糖,GBP具有葡聚糖结合活性,以此介导细菌蔗糖依赖性粘附牙面途径。PAc则介导另一种非蔗糖依赖性粘附途径,可见,PAc和GTF是细菌粘附聚集的关键因素。运用免疫方式阻止粘附分子介导致龋菌在牙齿表面的附着共聚,将是未来一种关键防龋技术。根据特异性抗体来源将免疫防龋分为主动免疫和被动免疫两种途径。

    2.4.1主动免疫——防龋疫苗

    传统的防龋疫苗以全菌疫苗和亚单位疫苗为主。由于全菌疫苗与心内膜会发生交叉反应,亚单位疫苗免疫原性弱,且需皮下、鼻内等多种途径联合免疫才能激发有效的免疫应答。因而新一代的防龋疫苗应运而生,其中防龋DNA疫苗是这一领域备受关注的后起之秀,目前已取得了丰硕的研究成果。

    DNA疫苗是将毒性因子的编码基因导入宿主细胞,使宿主细胞表达特异性抗原,从而激活免疫系统产生相应抗体以达到防龋目的。DNA疫苗具有优良的稳定性和可行性,可以同步诱导持久的体液和细胞免疫。相关实验结果显示,导入AgⅠ/Ⅱ唾液结合区段基因的DNA疫苗经黏膜作用于大鼠,能诱导其合成特异性sIgA抗体,对抗致龋菌。将AgⅠ/Ⅱ唾液结合区基因与GTF葡聚糖结合区基因构建融合蛋白,表达于DNA疫苗载体,可以进一步提高DNA疫苗的免疫原性,使其更容易被免疫细胞识别,明显增加疫苗的抗龋性能。此外,将鞭毛蛋白和变形链球菌表面蛋白抗原PAC片段组成的重组融合蛋白,作为一种高效抗龋黏膜疫苗,也是研究热点之一。

    目前关于防龋疫苗研究的新方向是疫苗激发机体免疫应答水平,疫苗递送系统和免疫佐剂的研究等。尤其是将纳米材料与防龋DNA疫苗结合得到高效运载系统,也是一种可行的免疫手段。

    2.4.2被动免疫

    被动免疫是指机体直接接受特异性抗体(如抗龋鸡蛋黄、牛奶、血清抗体、抗龋单克隆抗体和转基因植物抗体)而获得防龋免疫力。通过此手段防龋可以防止主动免疫的缺陷,存在很大优势。早在1990年国外学者研究发现,鼠单克隆抗体具有长效作用,即短期应用后,对致龋菌的抑制作用长达2年之久。

    2.5糖替代疗法

    碳水化合物即日常所称的糖类,与细菌致龋有着密切联系,致龋菌通过分解蔗糖产酸,致使局部pH下降,造成表层釉质有机物分解,无机物脱矿,最终引发龋齿。在过去的50年里,一些研究已经清楚地证明了蔗糖的摄入在龋齿的发生发展中担当重要角色。为减少蔗糖摄入对龋病的影响,寻找合适的糖替代品成为预防龋齿的手段之一。糖替代品潜在的防龋机制主要为抑制蔗糖转化为不溶的葡聚糖、抑制致龋菌活性、增加pH缓冲能力以及促进再矿化。

    最受关注的糖替代品是木糖醇,它对致龋菌具有高效抑制作用,不仅能明显减少菌斑数量,咀嚼含其成分的口香糖还有助于增多唾液流量和分布,减少菌斑形成。另一种糖代替品为山梨醇,有研究证实,饭后咀嚼含山梨醇的口香糖同样可以减少龋病的发生。

    山梨醇的预防效果比木糖醇更弱。此外,有研究发现,从甘草中提取的一种化合物紫檀烯类化合物甘草茎醇A(GlycyrrhizolA),能够降低致龋菌合成葡聚糖时所需的葡糖基转移酶GTF活性,从而减少菌斑生物膜的粘附形成,对致龋菌具有较强的抗菌活性,目前利用这些提取物已经开发出一种无糖棒棒糖,并成功投放市场,相比于其他防龋措施,这种方式更易被儿童接受,并且吮吸棒棒糖时还可以刺激唾液分泌,有利于牙体组织的再矿化,这种产品的出现将是一次口腔防龋领域历史性的尝试。

    2.6中药防龋

    中药主要通过抑制杀灭细菌来预防龋齿。研究证明,五倍子可阻碍变形链球菌生长,遏制细菌聚集,对致龋菌具有优越的杀菌效能,抑制牙菌斑生物膜产生效果明显。耿晓瑞等发现厚朴和厚朴醇提取物都对致龋菌也有明显杀菌性能。此外,日常饮用的茶也可以阻碍菌斑生物膜形成,克制细菌活性的作用。茶中的防龋物质以茶多酚和氟为主,此中茶多酚是防龋的关键。一项关于茶多酚防龋效果的随机对照实验显示,咀嚼含有茶多酚口香糖的儿童在24个月后龋齿发生率明显低于对照组。茶防龋可以安全有效地用于龋齿预防,极具应用价值。

    3.增加牙釉质抗脱矿能力的防龋措施——激光治疗

    1972年起开始激光在口腔领域的研究,Stern和Sognnaes尝试用激光照射牙面,观察到激光可以增加牙釉质的抗酸性,由此提示该技术有助于防龋。诸多研究显示激光有助于提高牙齿表层的温度,使表面牙体组织缓慢熔融,从而封闭其中的微小孔隙,同时激光帮助釉质吸取Ca2+、F-等,增加其抗脱矿能力,促进再矿化。此外,激光具备良好的生物学特性,可在阈值范围内任意调节激光能量值,在口腔领域中具有独特的优越性,是如今龋病防治的一种新手段。

    4.促进脱矿组织再矿化的防龋措施——酪蛋白磷酸钙-无定形磷酸钙(CPP-ACP)

    酪蛋白磷酸肽(casein phos-phopeptides,CPPs)和非结晶型磷酸钙(amorphous calcium phosphate,ACP)构成的复合体即酪蛋白磷酸钙-无定形磷酸钙(CPP-ACP)。CPP-ACP通过纳米基团深入到菌斑生物膜和牙齿表面结构中,分解出自由的Ca2+和PO43-,能够中和缓冲酸,减少牙体组织有机物分解,促使早期釉质龋再矿化。

    有学者对CPP-ACP防龋效应进行实验研究,发现CPP-ACP具有促进再矿化的作用,长期临床使用可以有效预防龋齿。

    5.总结与展望

    伴随我国经济高速发展,人民日常膳食结构转变,与之相应龋病的患病率呈上升趋势。儿童因其牙齿结构及饮食习惯等原因更易患龋,且龋病危害较大,因而有效地预防儿童龋齿变得尤为重要。多年以来,口腔保健学者积极寻找安全、高效、简便的龋病预防措施,抗菌肽、防龋疫苗、CPP-ACP等将是未来研究重点领域。此外,儿童口腔健康状况的改善离不开家长、老师的引导和监督,使其及早养成正确的口腔保健习惯。因此,只有社会、学校、家庭三者紧密地联系在一起,才能有效减少儿童龋齿的发生。

编辑: 陆美凤

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