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提高糖尿病患者种植成功率的研究进展

2019-12-20 16:12  来源:口腔医学
编辑:吴旋 张东姣 马晓妮 徐欣 阅读量:2783

    糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一种以胰岛素分泌缺陷、功能障碍或二者共同作用引起以高血糖为特征的具有遗传倾向的慢性系统性疾病,目前已经成为最常见的代谢性疾病之一。国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation,IDF)最新统计显示,全世界糖尿病患者已达3.82亿(占全球人口的8.3%),预计到2035年将可能接近6亿。预计到2040年,我国患病人数将增至1.5亿,将成为世界糖尿病患病人数最多、患病率增长最快的国家,这将给民众健康和社会经济带来严重影响。

    随着口腔种植技术的发展和推广,越来越多的糖尿病患者开始选择种植修复。尽管目前种植牙具有较高的成功率,但仍然存在影响骨结合或者种植体周围炎的危险因素。Kolklevold等研究发现糖尿病患者出现植体周围炎症的几率远远大于非糖尿病患者。关于糖尿病患者种植的临床研究显示,糖尿病患者种植体植入失败的相对风险升高了4.8%。因此,如何提高糖尿病患者种植的成功率,从而提高其生活质量是大家目前研究的重点。

    1.血糖控制水平与血糖波动

    糖尿病实验动物模型已经证实了高糖状态对种植体周围骨再生有抑制作用,可降低其骨结合率,最终导致种植失败。一项回顾性研究显示,血糖控制良好的糖尿病患者种植的成功率明显高于不明确或者没有控制血糖水平的患者。Kuroshima等在对糖尿病患者种植的系统性评估中明确表示,糖尿病患者种植的成功率主要是由血糖控制水平决定的。因此良好的血糖控制水平逐渐被认为是实现良好的骨结合和高成功率的金标准。糖化血红蛋白(HbA1c)是指红细胞中糖化血红蛋白所占的百分比,这个数值是通过计算红血球的平均循环时间得到的,它可以代表患者2~3个月的平均血糖水平。因此糖化血红蛋白是评价血糖控制水平常用的诊断指标。

    目前,糖化血红蛋白已经被明确地分为3个不同的水平:6%~8%为控制良好,8%~10%为中度水平,>10%为控制不佳。因此,在种植体植入之前,糖尿病患者测量糖化血红蛋白是必要的,它可以告知医生糖尿病患者血糖处于何种水平。近年来,很多研究对以糖化血红蛋白来衡量血糖控制水平提出了质疑。Kohnert等研究表明糖化血红蛋白是衡量平均血糖水平的重要指标,但却不能反应血糖波动的大小。血糖波动亦称为血糖变异性。正常人在血糖调节机制下血糖稳定在一定的范围内;但对于2型糖尿病患者来说,由于血糖调节机制受损、患者的治疗依从性差以及饮食不当等因素,血糖不仅出现总体水平的升高,同时血糖的波动范围也增大。

    一项对比持续性高血糖和血糖波动对2型糖尿病大鼠种植体周围骨结合的研究结果显示在相同的愈合时间内血糖波动组的种植体周围骨结合情况差于持续性高血糖组,这说明对于糖尿病患者来说血糖波动对种植体骨结合的抑制作用更强。这提示大家在临床中不仅要术前检测糖尿病患者糖化血红蛋白处于何种水平,同时术前提醒患者注意饮食以及治疗的持续性和术后告知患者要尽量维持血糖稳定也是非常重要的。

    2.感染控制

    由于糖尿病患者免疫系统的功能障碍,Kuroshima等指出,糖尿病患者较非糖尿病患者更容易发生种植体周围炎。证据表明抗生素在减少糖尿病患者种植体周围炎方面具有非常重要的作用,预防性使用抗生素可将糖尿病患者种植的成功率提高至96.47%。Escalante等比较了在种植手术之前使用不同种类抗生素的有效性,他们发现500mg阿奇霉素比2g阿莫西林作为术前预防性用药更有助于降低糖尿病患者种植体植入后的炎症反应。但Arduino等研究表明,对糖尿病患者来说,在种植手术的前1h服用2g阿莫西林作为预防性抗生素是足够的。

    尽管对糖尿病患者种植术前服用抗生素的类型和用量并没有统一的结论,但是预防性使用抗生素在降低种植体周围炎症风险、加速种植体骨愈合过程和提高糖尿病患者种植成功率等方面的作用是肯定的。种植手术前后使用漱口水同样对糖尿病患者有非常重要的作用。意大利比萨大学的研究人员评估了不同漱口水对糖尿病患者的有效性,结果显示0.12%浓度的漱口水对控制感染的效果更明显。

    徐晓明等对100例糖尿病患者进行了关于口腔专业护理对于种植体周围炎干预作用的研究,主要从牙线、漱口水、牙间隙刷、牙刷类型以及刷牙时间5个方面进行评估,结果显示口腔护理越好的患者,种植体周围炎的发生率越低。不良的生活习惯同样会增加糖尿病种植患者感染控制的难度,增加种植体周围炎的发生率。吸烟则被认为是最常见的不良生活习惯。其患者的种植体成功率明显低于不吸烟的患者。这提示大家对于糖尿病患者来说,预防性抗生素和漱口水的使用、良好的口腔卫生保持以及生活习惯养成都有利于减少种植体周围炎症的发生,提高糖尿病患者种植的成功率。

    3.生长因子和骨代谢激素

    细胞因子在糖尿病骨结合中的表达以及作用机制受到了很多学者的重视。Ghiraldini等分别在种植术后15d、3个月、6个月和12个月4个时间点检测了种植体周围的转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、纤维母细胞生长因(fibroblast growth factor,FGF)、骨桥蛋白(osteopontin,OPN)、骨钙素(osteocalcin,OC)和骨保护素(osteoprotegerin,OPG)的表达水平,结果显示糖尿病组4种成骨相关的生长因子的表达水平均低于正常组。

    而骨重建的过程是成骨细胞和破骨细胞之间的双向信号活动,有学者评估了全身健康患者、2型糖尿病控制良好患者(HbA1c水平为8%)和2型糖尿病控制不佳患者(HbA1c水平大于8%)的牙槽骨活检中与成骨细胞和破骨细胞相关的基因表达水平。结果显示不管是控制不佳的2型糖尿病患者还是控制良好的2型糖尿病组与非糖尿病患者相比,NF-KB配体的受体或激活因子(receptor or activator of NF-KB ligand,RANKL)的表达水平升高,而1型胶原蛋白(collagen type 1,COL-1)和骨涎蛋白(bone sialoprotein,BSP)的含量明显降低。这提示大家2型糖尿病在抑制成骨细胞因子表达的同时增强了破骨细胞因子的表达。

    而控制不佳组患者对于成骨细胞因子的抑制作用以及破骨细胞因子的促进作用均高于控制良好组患者。这提示大家在今后的研究中要充分考虑不同血糖状态对种植骨结合影响的差异。骨代谢相关激素主要有胰岛素、甲状旁腺素(parathyroid hormone,PHT)以及胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-I)等。胰岛素作为最常见的降血糖药物,可以促进成骨细胞增殖,抑制破骨细胞的活性。PHT因体内的高糖状态促进其分泌,从而增强了破骨细胞活性,促进骨吸取;而IGF-I则是由于其合成和释放减少,使骨形成受损。

    McCracken等的研究发现经过胰岛素治疗后,糖尿病大鼠的种植体周围平均骨容积与正常大鼠相似。有学者分别制作了包裹rrIGF-1(重组大鼠胰岛素样生长因子-1)和bFGFde的微球,置于糖尿病大鼠胫骨种植体周围,结果显示出与正常组相似的骨结合率。除了以上的生长因子及激素外,脂联素作为一种对胰岛素敏感的脂肪因子,它水平的下降与肥胖和2型糖尿病密切相关,通过系统或者局部应用均可以促进2型糖尿病种植体的骨结合。

    褪黑素主要由松果体分泌,通过促进成骨细胞的分化和抑制破骨细胞的活性维持骨健康的稳态。Yildirimturk等通过局部注射的方法给伴有胫骨骨缺损的糖尿病大鼠补充褪黑素,组织学分析显示褪黑素可在短期内加速骨愈合。肌肉生长抑制素作为肌肉生长的负调节因子,敲除肌肉生长抑制素的小鼠表现为骨折愈合加快。而卵泡抑素则是肌肉生长抑制素的主要抑制剂之一,研究者通过局部增加卵泡抑素抑制了糖尿病小鼠的肌肉生长抑制素,增加了成骨细胞的分化和增殖,促进了骨再生。

    虽然对于各种生长因子或者骨代谢激素的应用得到肯定的作用,但是其中的具体作用机制尚不明确,还有待进一步研究。另外,如何进行从基础实验向临床应用的转化也是研究的重点。

    4.种植体表面的处理

    “骨整合”是Branemark提出用于描述钛及钛合金固定到骨组织的术语,良好的骨整合是种植体能够长期稳定的关键。然而,在一些病理条件下,如糖尿病,可负向干扰种植体骨整合过程,导致种植体周围骨形成不完整或延迟,造成种植体松动和脱落。研究发现,种植体表面的理化性能是骨整合的关键,而有效的表面改性方法可提高种植体的骨整合能力。目前表面改性的方法大致分为两类:物理改性和化学改性。物理改性包括:物理气相沉积、离子注入和光刻技术;化学改性法包括:酸蚀、过氧化、阳极氧化等。

    除了以上常见的表面处理方法,近年来壳聚糖涂层也成为了研究的热点。高糖介导的活性氧积累会影响种植体周围成骨细胞的生物学性能,而壳聚糖涂层则可以通过激活PI3K/AKT通路抑制活性氧的积累,改善高糖状态引起的种植体骨结合生物学功能的受损。随着纳米技术的发展,金属银可以被制成纳米级的颗粒——纳米银。强的抗菌作用是银离子的主要生物学特点。而纳米银能够稳定地释放低浓度的银离子,加上其极大的表面接触面积,使纳米银的抗菌性能增强。

    同时研究显示合适浓度的纳米银具有一定的促成骨作用。因此纳米银在种植体表面改性方面有非常多的应用。比如直接将纳米银负载到种植体表面,有研究者通过等离子法将纳米银负载到种植体表面,结果显示该表面不仅无明显的细胞毒性,还可以减少细胞粘附。此外,为了进一步增强纳米银的生物相容性,Zhong等通过逐层自组装的方法制备了相变溶菌酶-透明质酸-壳聚糖/纳米银复合涂层。该涂层使纳米银的抗菌效果长期存在,可以有效地减少植体周围炎的发生,同时多功能涂层能够一定程度上降低纳米银的细胞毒性,进一步提高其骨结合能力和生物相容性。因此,这些新的表面处理方法具有非常广阔的发展前景和研究价值,但是目前的研究都是在体外或者动物模型上进行,而在人体微环境中的具体作用和效果还需要进一步研究。

    5.人工种植牙载药系统

    关于种植体方面的研究还包括了新型种植体的研究。有数据表明,抗生素是可以通过成骨细胞转运的,并且转运后的抗生素仍是具有杀菌作用,从而证明了人工种植体给药的可行性。人工种植体的载药方式分为两种:种植体表面载药和种植体内部载药。研究表明关于人工种植牙表面载药的药物加载方法有物理吸附法、共价键结合法以及层层自组装技术等。但是,关于人工牙种植体表面载药的药物剂量、种类以及可重复性上均存在一定的局限性。因此,人工种植牙内部载药则可能成为解决上述问题的方法。

    Sykaras等通过在种植体内植入含有重组人骨形态蛋白2(recombinant human bone morphogenetic protein 2,BMP-2)的胶原海绵后,将种植体植入犬的下颌骨,结果显示BMP-2出现扩散,促进种植体的骨结合。同样刘洪臣提出并设计了一种可以全身给药的种植系统,该系统不仅可以将药物释放到周围组织中,还可以根据不同的疾病选择不同的药物。张爽则设计了一种可以载药的种植体基台,实验证明载药基台具有良好的药物流通作用,增强了抑菌效果,进一步预防了种植体周围炎的发生。

    根据这一思路,大家可以通过选择具有细胞穿透力的抗生素植入糖尿病患者种植体,使种植体周围形成高浓度的抗菌环境,减少患者种植体周围炎,最终提高糖尿病患者种植体的成功率。

    6.其他

    维生素D3(vitamin D3,VD3)已被证实与很多疾病有密切关系,如心血管疾病,高血压以及糖尿病等。据报道,血清维生素D浓度升高可以明显地降低糖尿病的发病率。另外,1.25(OH)2D3通过刺激胰岛素的分泌和胰岛素敏感性参与了葡萄糖耐量的调节。研究结果表明糖尿病大鼠给予1.25(OH)2D3后可以维持葡萄糖稳态,促进骨重建,从而改善了糖尿病对骨结合的不良影响。

    在大多数研究糖尿病骨再生的实验中,大家忽略了免疫细胞在高糖状态的骨再生过程中对于炎症控制和组织稳态维持都具有重要作用。巨噬细胞是重要的免疫细胞,分为经典活化的促炎性M1巨噬细胞和交替活化的促愈合M2巨噬细胞。巨噬细胞具有很好的可塑性,可以根据周围环境进行M1/M2相互转换,这对于组织愈合有重要的意义。因此,Hu等制作了一种生物诱导注射微球作为骨免疫调节支架。白细胞介素4(Interleukin4,IL-4)作为可以使促炎性M1极化为抗炎M2表型的主要细胞因子,也被加入到微球。

    研究人员将微球放置于2型糖尿病大鼠的颌骨缺损处,结果表明该支架材料有效地减轻了炎症,增强了骨再生。因此,更加深入地研究和开发利用具有免疫调节作用的生物材料将是增强糖尿病患者骨再生的一种新颖且有前途的策略。

    7.总结

    综上所述,良好的血糖控制,预防性抗生素以及漱口水的使用,口腔卫生的保持以及良好的生活习惯的养成都是目前临床上提高糖尿病患者种植成功率常见的方法。而对于生长因子及激素,种植体表面处理以及人工载药种植体等基础研究,如何向临床转化将是大家今后研究的重点。同时,对于一些新颖的促进糖尿病患者骨再生的策略,比如VD3、免疫调节和纳米复合涂层等,需要大家进一步深入地研究。

编辑: 陆美凤

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